알파폴드
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- AlphaFold; 알파폴드
- 아미노산 서열만으로 단백질의 3차원 구조를 예측하는 구글 딥마인드의 딥 러닝 시스템
알파폴드는 구글 딥마인드가 개발한 단백질 구조 예측 인공지능이다. 단백질의 아미노산 서열(1차원)을 입력받아 그 단백질이 접혀 만드는 3차원 구조를 예측한다. 2020년 단백질 구조 예측 대회 CASP14에서 알파폴드2가 실험으로 밝힌 구조와 견줄 만한 정확도를 보이면서, 50년 가까이 이어진 단백질 구조 예측 문제를 사실상 풀었다는 평가를 받았다.[1] 개발을 이끈 데미스 허사비스와 존 점퍼는 이 공로로 2024년 노벨 화학상을 받았다.[2]
딥마인드는 알파폴드2의 코드를 공개하고, 유럽 분자생물학 연구소 산하 유럽 생물정보학 연구소(EMBL-EBI)와 함께 2억 개가 넘는 예측 구조를 무료 데이터베이스로 내놓았다.[3] 2024년의 알파폴드 3은 단백질뿐 아니라 DNA, RNA, 약물 같은 작은 분자가 서로 결합한 구조까지 예측한다.[4]
단백질은 20종의 아미노산이 사슬처럼 이어진 분자이고, 이 사슬이 특정한 3차원 모양으로 접혀야 제 기능을 한다. 크리스천 안핀슨은 1972년 노벨상 수상 연설에서 아미노산 서열이 단백질 구조를 완전히 결정한다는 가설을 내놓았고, 이후 서열만으로 구조를 계산해 내려는 시도가 이어졌다.[1]
구조를 실험으로 알아내는 방법(X선 결정학, 핵자기공명, 극저온 전자현미경)은 단백질 하나에 몇 달에서 몇 년이 걸리고 비싼 장비가 필요하다. 그 결과 서열이 알려진 단백질은 수십억 개인데 구조가 실험으로 밝혀진 단백질은 약 10만 종에 그쳤다.[5] 계산으로 구조를 정확히 예측할 수 있으면 질병 연구, 신약 개발, 효소 설계 같은 분야의 출발점이 크게 앞당겨진다.
CASP(Critical Assessment of protein Structure Prediction)는 1994년 존 몰트와 크시슈토프 피델리스가 만든, 2년마다 열리는 단백질 구조 예측 블라인드 평가다. 실험으로 막 구조가 밝혀졌지만 아직 공개되지 않은 단백질을 문제로 내기 때문에 참가자는 정답을 미리 알 수 없다. 주된 채점 지표인 GDT(Global Distance Test)는 0~100점으로, 대략 아미노산 잔기 가운데 정답 위치에서 일정 거리 안에 들어온 비율이다. 몰트 교수에 따르면 GDT 90점 안팎이면 실험 결과와 견줄 만하다고 본다.[1]
| 버전 | 공개 | 핵심 방법 | 성과 |
|---|---|---|---|
| 알파폴드 (1) | 2018년 CASP13 | 잔기 쌍 사이 거리 분포를 합성곱 신경망으로 예측한 뒤, 그 분포를 만족하도록 구조를 경사 하강법으로 최적화 | CASP13 참가자 가운데 최고 정확도[1][6] |
| 알파폴드2 | 2020년 CASP14, 2021년 논문·코드 공개 | 어텐션 기반 Evoformer와 구조 모듈로 원자 좌표를 끝에서 끝까지(end-to-end) 직접 예측 | CASP14 전체 중앙값 GDT 92.4, 가장 어려운 자유 모델링 분야 중앙값 87.0[1] |
| 알파폴드-멀티머 | 2021년 | 알파폴드2를 여러 사슬이 결합한 단백질 복합체 예측으로 확장 | 단백질 복합체 예측[7] |
| 알파폴드 3 | 2024년 5월 | 개선한 Evoformer 계열 모듈과 확산 모델 기반 구조 생성 | 단백질·핵산·리간드·이온 복합체 예측. 리간드 결합 예측에서 기존 도구보다 50% 이상 정확[4][8] |
알파폴드2는 단백질을 잔기(노드)와 가까운 잔기 사이의 관계(간선)로 이루어진 공간 그래프로 보고, 이 그래프를 어텐션으로 해석한다.[1] 전체 흐름은 다음과 같다.[5]
| 단계 | 하는 일 |
|---|---|
| 입력 준비 | 대상 서열과 진화적으로 가까운 서열들을 데이터베이스에서 찾아 다중 서열 정렬(MSA)을 만들고, 비슷한 구조가 알려진 단백질(템플릿)도 찾는다 |
| Evoformer | MSA 표현(서열 × 잔기)과 쌍 표현(잔기 × 잔기)을 48개 블록에서 번갈아 갱신한다. 함께 변이하는 잔기 쌍(공진화 신호)을 쌍 표현에 반영하고, 세 잔기 사이의 거리가 삼각형 부등식에 맞도록 '삼각형 곱셈 갱신'과 '삼각형 어텐션'으로 기하적 일관성을 맞춘다 |
| 구조 모듈 | 각 잔기를 회전과 이동을 가진 강체 프레임으로 두고, 회전·이동에 따라 결과가 변하지 않는 불변 점 어텐션(Invariant Point Attention)으로 3차원 원자 좌표를 직접 만든다 |
| 반복(recycling) | 출력 구조를 다시 입력에 넣어 여러 번 다듬는다 |
| 신뢰도 출력 | 잔기별 신뢰도 pLDDT(0~100)와 잔기 쌍 사이의 예상 위치 오차(PAE)를 함께 낸다 |
알파폴드2는 단백질 데이터 은행(PDB)의 약 17만 개 구조와 구조가 알려지지 않은 대규모 서열 데이터로 학습했고, 학습에는 TPUv3 16개(128코어)로 몇 주가 걸렸다.[1] 물리 법칙과 진화 정보를 신경망 설계에 녹여 넣은 점이 이전 방법과의 차이로 꼽힌다.[5]
딥마인드와 EMBL-EBI는 2021년 7월 알파폴드2 논문과 코드를 공개하면서 예측 구조를 누구나 무료로 검색하고 내려받을 수 있는 알파폴드 단백질 구조 데이터베이스(AlphaFold DB)를 열었다. 첫 공개분에는 사람 단백질체의 98.5%에 해당하는 단백질 예측 구조가 들어갔다. 사람 단백질 잔기의 58%가 신뢰할 만한 예측을 받았고, 36%는 매우 높은 신뢰도였다.[9] 2022년 7월 28일에는 과학계에 알려진 거의 모든 단백질로 범위를 넓혀 약 100만 개였던 구조를 2억 개 넘게 늘렸고, 단백질 데이터베이스 UniProt의 대부분 항목에 예측 구조가 붙게 되었다. 그때까지 190개국 50만 명 넘는 연구자가 데이터베이스를 이용했다.[3]
2024년 5월 8일 구글 딥마인드와 알파벳 자회사 아이소모픽 랩스는 알파폴드 3을 네이처 논문으로 발표했다. 입력한 분자 목록(단백질, DNA, RNA, 리간드, 이온, 화학적 변형)이 함께 이루는 3차원 구조를 한꺼번에 예측한다. 개선한 Evoformer 계열 모듈로 입력을 처리한 뒤, 이미지 생성 모델처럼 잡음에서 시작해 원자 구름을 점점 또렷하게 만드는 확산 네트워크로 구조를 만든다.[4][8] 단백질과 다른 분자의 상호작용에서는 기존 방법보다 최소 50% 나아졌고, 단백질과 리간드 결합을 다루는 PoseBusters 벤치마크에서는 구조 정보 입력 없이 기존 최고 방법보다 50% 정확해 물리 기반 도구를 넘어선 첫 AI 시스템이라고 발표되었다.[4]
알파폴드 3은 처음에는 비상업 연구용 웹 서비스 알파폴드 서버(AlphaFold Server)로만 제공되었고, 2024년 11월 학술 목적에 한해 모델 코드와 가중치가 공개되었다.[4] 아이소모픽 랩스는 이 모델을 제약사와의 신약 설계에 쓰고 있다.
2024년 노벨 화학상은 단백질 설계를 연구한 데이비드 베이커와, 알파폴드2를 개발한 데미스 허사비스, 존 점퍼에게 돌아갔다. 노벨위원회는 알파폴드2로 연구자들이 확인한 2억 개의 단백질 거의 전부의 구조를 예측할 수 있게 되었고, 190개국 200만 명 넘는 사람이 이를 썼다고 설명했다.[2] 상금은 베이커가 절반, 허사비스와 점퍼가 나머지 절반을 나눴다.
- 정적인 구조: 알파폴드는 대체로 한 가지 구조를 예측한다. 실제 단백질은 다른 분자와 결합하거나 환경이 바뀌면 모양이 달라지는데, 이런 움직임과 여러 구조 상태를 충분히 나타내지 못한다.
- 무질서 영역: 일정한 구조 없이 흐물거리는 영역은 낮은 신뢰도(pLDDT)로 나온다. 사람 단백질체 예측에서도 신뢰할 만한 잔기는 58%였다.[9]
- 진화 정보 의존: 알파폴드2는 MSA에서 얻는 공진화 신호에 크게 기대므로, 비슷한 서열이 거의 없는 단백질에서는 정확도가 떨어질 수 있다.
- 변이 효과: 아미노산 하나가 바뀐 돌연변이가 구조와 안정성에 미치는 영향을 정확히 예측하도록 설계된 모델은 아니다.
- 검증 필요: 예측은 실험을 대체하는 정답이 아니라 가설을 세우는 출발점으로 쓰인다. 알파폴드 3 발표에서도 딥마인드는 알파폴드 서버를 실험실에서 시험할 가설을 세우는 도구로 소개했다.[4]
- 공개 범위: 알파폴드 3은 발표 후 반년 동안 웹 서비스로만 쓸 수 있었고, 이후 공개된 코드와 가중치도 학술 목적으로만 쓸 수 있다.[4]
- ↑ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 DeepMind, AlphaFold: a solution to a 50-year-old grand challenge in biology, 2020-11-30
- ↑ 2.0 2.1 NobelPrize.org, Press release: The Nobel Prize in Chemistry 2024, 2024-10-09
- ↑ 3.0 3.1 DeepMind, AlphaFold reveals the structure of the protein universe, 2022-07-28
- ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 Google, Google DeepMind and Isomorphic Labs introduce AlphaFold 3 AI model, 2024-05-08
- ↑ 5.0 5.1 5.2 Jumper 외, 〈Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold〉, Nature 596, 583~589쪽, 2021. doi:10.1038/s41586-021-03819-2
- ↑ Senior 외, 〈Improved protein structure prediction using potentials from deep learning〉, Nature 577, 706~710쪽, 2020. doi:10.1038/s41586-019-1923-7
- ↑ Evans 외, 〈Protein complex prediction with AlphaFold-Multimer〉, bioRxiv, 2021. doi:10.1101/2021.10.04.463034
- ↑ 8.0 8.1 Abramson 외, 〈Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3〉, Nature 630, 493~500쪽, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07487-w
- ↑ 9.0 9.1 Tunyasuvunakool 외, 〈Highly accurate protein structure prediction for the human proteome〉, Nature 596, 590~596쪽, 2021. doi:10.1038/s41586-021-03828-1